靶點專欄
癌癥免疫療法正在改變腫瘤治療的格局，靶向PD-1/PD-L1免疫檢查點策略的成功，展示了“治療免疫系統(tǒng)而非直接治療腫瘤”的全新理念。為克服多數(shù)患者出現(xiàn)的耐藥性和缺乏應(yīng)答性問題，目前正探索檢查點抑制劑與其他免疫干預(yù)手段的聯(lián)合治療策略。
在此背景下，糖蛋白 A 重復(fù)優(yōu)勢蛋白（GARP）引起了廣泛關(guān)注。作為潛伏型 TGF-β 的膜結(jié)合受體，GARP 能夠調(diào)控 Treg 細(xì)胞及腫瘤微環(huán)境中的 TGF-β 激活，從而影響腫瘤免疫逃逸。近年來，GARP 被認(rèn)為是單獨使用或聯(lián)合免疫檢查點抑制劑的潛力靶點，有望在腫瘤免疫治療中提供更精確、更安全的干預(yù)策略。
靶點簡介
轉(zhuǎn)化生長因子-β (TGFβ) 是一種具有強大免疫調(diào)節(jié)特性的多效性細(xì)胞因子，屬于轉(zhuǎn)化生長因子超家族。
TGF-β有三種亞型，分別為TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3，其中TGF-β1的研究最為深入。[1] 它在免疫和干細(xì)胞調(diào)節(jié)及分化中發(fā)揮作用，是癌癥、自身免疫性疾病和傳染病領(lǐng)域研究的重點細(xì)胞因子。
糖蛋白A重復(fù)優(yōu)勢蛋白（GARP）又稱為LRRC32, 由 Lrrc32 基因編碼，是一型跨膜蛋白，分子量約 72 kDa，由 662 個氨基酸組成。
研究表明，GARP是潛在TGF-β（LTGF-β）的膜連接受體，GARP可促進LTGF-β與整合素αvβ6或αvβ8相互作用，從而觸發(fā)生物活性TGF-β的釋放。
膜結(jié)合型GARP-潛伏型TGF-β1復(fù)合物的結(jié)構(gòu)
免疫調(diào)控與腫瘤作用
在生理條件下，GARP廣泛表達于多種細(xì)胞，尤其是在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的表達最為突出, Tregs 表面的 GARP 通過調(diào)控 TGF-β 的定位與激活，促進免疫抑制，維持免疫穩(wěn)態(tài)。[2,3] 除了Tregs，GARP 還可在活化 B 細(xì)胞、血小板、間充質(zhì)干細(xì)胞以及肝星狀細(xì)胞表面檢測到。
在腫瘤微環(huán)境中，GARP 的表達既可來源于 Tregs 和血小板，也可由腫瘤細(xì)胞本身高表達。GARP通過與LTGF-β1結(jié)合形成GARP-LTGF-β1復(fù)合物，將潛伏的 TGF-β1 富集于細(xì)胞表面，并在整合素 αvβ6等協(xié)同作用下促進成熟 TGF-β1 的釋放，從而調(diào)控免疫反應(yīng)。[3,4]
GARP參與TGF-β的成熟和激活
靶向策略與藥物研發(fā)
TGF-β 信號在腫瘤發(fā)展和組織纖維化中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但其廣泛分布導(dǎo)致全身性抑制可能產(chǎn)生嚴(yán)重副作用，這限制了傳統(tǒng) TGF-β 抑制劑的臨床應(yīng)用。相比之下，GARP 在調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Tregs）、腫瘤細(xì)胞和血小板上的特異性表達，為精準(zhǔn)阻斷促腫瘤性 TGF-β 活化提供了獨特機會。
目前，研究者正在探索多種基于 GARP 的干預(yù)策略：一類是直接阻斷 GARP 與潛伏型 TGF-β（LTGF-β）復(fù)合物的結(jié)合，阻止成熟 TGF-β 的釋放；另一類是選擇性作用于 Tregs 表面的 GARP/LTGF-β 復(fù)合物，從而減弱免疫抑制而不影響效應(yīng) T 細(xì)胞功能。
現(xiàn)階段在研 GARP/TGF-β1 靶向藥物數(shù)量相對較少，且整體仍處于早期臨床階段，但已有產(chǎn)品進入臨床驗證，顯示出一定的可行性與發(fā)展前景。
GARP/TGF-β1 靶向藥物全球研發(fā)概況
小 結(jié)
GARP 靶向策略的獨特優(yōu)勢在于，它能夠在TGF-β發(fā)揮促腫瘤作用時特異性阻斷其激活，同時避免全身性 TGF-β 阻斷可能帶來的副作用。相比傳統(tǒng)的 Treg 清除策略（如抗 CD25 抗體），GARP 靶向策略更加精準(zhǔn)，能夠保留效應(yīng) T 細(xì)胞功能，并在腫瘤微環(huán)境中增強免疫應(yīng)答。
總的來看，GARP/TGF-β1 作為新興免疫調(diào)控靶點，在腫瘤及纖維化等疾病領(lǐng)域展現(xiàn)出良好的開發(fā)潛力。隨著相關(guān)研究的持續(xù)推進，GARP 靶向藥物有望為腫瘤治療及其他免疫相關(guān)疾病提供新的研發(fā)方向和治療選擇。
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產(chǎn)品列表
數(shù)據(jù)展示
以下細(xì)胞系產(chǎn)品可高效支持 GARP- TGF-β1 靶向藥物的篩選、活性評價及機制研究，為研發(fā)提供可信賴的實驗工具。
GM-C13361:H_GARP Latent TGFB1 Reporter HEK-293 Cell Line
經(jīng) Anti-GARP-TGF-β1 hIgG4 抗體（ARGX-115）阻斷驗證，響應(yīng)穩(wěn)定、結(jié)果可靠
GM-C27729:TGF-β Reporter 293 DDX35TM Cell Line
經(jīng)驗證，細(xì)胞傳代至少37代后，信號響應(yīng)仍然穩(wěn)定
以下細(xì)胞系產(chǎn)品均經(jīng)流式驗證，表達穩(wěn)定可靠，為靶向藥物篩選及機制研究提供可信賴的實驗工具。
GM-C34725:H_ITGB6 HEK-293 Cell Line
GM-C29044: H_ITGB6 CHO-K1 Cell Line
GM-C12809:H_GARP HEK-293 Cell Line
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吉滿生物專注為生物藥開發(fā)，提供高效的研發(fā)工具和解決方案。截止當(dāng)前已布局近400個熱門靶向藥靶點，超1000株現(xiàn)貨單克隆細(xì)胞系，涵蓋腫瘤相關(guān)抗原（TAA）、 免疫檢查點、Fc受體、細(xì)胞因子和激酶等熱門靶點類型。旨在助力、加速大分子早期研發(fā)，做到進口細(xì)胞的國產(chǎn)替代。同時構(gòu)建了豐富的蛋白、抗體及試劑現(xiàn)貨產(chǎn)品庫。
參考資料：
[1] Meng, Xiao-ming; Nikolic-Paterson, David J.; Lan, Hui Yao (June 2016). "TGF-β: the master regulator of fibrosis". Nature Reviews Nephrology. 12 (6): 325–338. doi:10.1038/nrneph.2016.48. PMID 27108839. S2CID 25871413.
[2]Tran DQ, Andersson J, Wang R, et al. GARP (LRRC32) is essential for the surface expression of latent TGF-β on activated human regulatory T cells. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS), 2009; 106(32):13445–13450.
[3] Wang R, Kozhaya L, Mercer F, et al. Regulatory T cells promote tolerance through GARP-mediated TGF-β activation. Nature, 2009; 460: 788–792.
[4]Metelli, A., Salem, M., Wallace, C.H. et al. Immunoregulatory functions and the therapeutic implications of GARP-TGF-β in inflammation and cancer. J Hematol Oncol 11, 24 (2018). https://doi.org/10.1186/s13045-018-0570-z
[5]https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.TPS4190
[6]https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06109272
